קצת מידע על פסיכופרמקולגיה

מקור האוניברסיטה הפתוחה - מרצה ד"ר רביד דורון - כותב: אנוכי

פרק 4 - פסיכופרמקולגיה

עד עכשיו כל מה שלמדנו זה על המבנים של התאים במוח. עכשיו בפרק 4 באים ושואלים את השאלה המאוד בסיסית, שכואב הראש ואנחנו לוקחים כדור, לאן הכדור מגיע בכדי להנמיך את כאב הראש? או כל תרופה אחרת למשל במצב של דיכאון, איך הפרוזק יודע לאן להגיע? כלומר כיצד עובדות תרופות ברמה המוחית?

פרק 4 דן בפסיכופרמקולגיה (תרופות שמיועדות לטיפול נפשי). כדי שנוכל לדבר על תרופות באופן כללי הפרק הזה מחולק לשני חלקים. חלקו הראשון מדבר באופן כללי על תרופות. והחלק השני של הפרק ידבר על תרופות ספציפיות שעובדות על נוירוטרנסמיטרים ספציפיים במוח. (אין צורך לזכור את שמות התרופות אך כן את אופן הפעולה שלהם).

בואו נגדיר את המונח סם/DRUGS – כדי שסם יוגדר כסם הוא צריך לעמוד בארבע קטגוריות (חייב לעמוד בארבעתם):

א. חומר ממקור חיצוני.

ב. הגוף לא צריך אותו.

ג. הסם משפיע על הפעילות התקינה של הגוף.

ד. המינון שלו קטן.

למשל סוכרזית היא ממתיק מלכותי, שעונה על כל הפרמטרים שציינו למעלה מלבד שינוי הפעילות התקינה של הגוף ולכן הוא לא סם.

איך הסם מתגלגל בתוך הגוף נקרא - פרמקו-קנטיקה – התגלגלות הסם בתוך הגוף מרגע הכנסתו עד ליציאתו.

איך סמים יכולים להיכנס אל תוך הגוף? - הדרך הכי יעילה כדי שסם התפזר באופן אחיד בגוף הוא על ידי כניסתו למחזור הדם וככה הוא מתפזר היטב (הרי הדם הוא מסוע של חומרים). הזרקה לתוך זרם הדם היא הכי יעילה כלומר – זריקה תוך ורידית (IV). הזרקה זו היא היעילה ביותר. מצד שני אם אדם אלרגי למשהו והזריקו לו תרופה לתוך הווריד זה יכולה להיות בעיה, כי החומר הזה מתפשט בתוך הגוף במהרה ויהיה לנו קשה לעצור את אותו החומר.

זריקה תוך-צפקית (IP) – זריקה לתוך חלל הבטן (פחות בבני אדם). בעכברים ובחולדות יותר קל למצוא את חלל הבטן מאשר הוורידים שלהם לכן לרוב בבעלי חיים מזריקים לחלל הבטן. גם לבני אדם לעיתים מזריקים לתוך חלל הבטן. לדוגמא זריקות נגד כלבת.

זריקה תוך-שרירית (IM) – אלו זריקות שמחלחלות יותר לאט מחלל הבטן. בדרך כלל דרך שריר הכתף או הישבן. את הזריקות הללו בדרך כלל מבצעים שרוצים שחומרים יחלחלו לאט למערכת הדם. עובר מהשריר, לרקמות ורק בסוף לדם. לכן החלחול איטי. למשל במצב של חיסונים לא רוצים לתת חיידק מומת או מוחלש לתוך הווריד, כי במצב כזה מערכת החיסון תזהה את החיידק המומת הזה ואז מערכת החיסון תחשוב שיש מתקפת חיידקים, ולכן מערכת החיסון תכניס את האדם למצב של חולי.

הזרקה תת-עורית – בדרך כלל לחומרים שרוצים שיחלחלו הכי הכי לאט. מהעור, לשריר, לרקמות ואז לדם. בניתוחים בחיות מזריקים תמיסה פיזיולוגית מתחת לעור.

לרוב נראה בני אדם שמקבלים כדורים לבליעה. בבליעה - הכדורים יורדים לאזור הבטן, הוא מתפרק בקבע או במעיים ומשם יוצא למחזור הדם. יש חולים שלא ניתן לתת להם כדורים דרך הפה ובמצב כזה ניתן לתת תרופות דרך אזור פי הטבעת – מתן חלחולתי (באזור זה המון כלי דם).

יש לפעמים תרופות שאנחנו לא רוצים שיחדרו לתוך זרם הדם אלא שיישארו מקומיים (למשל טיפול ליבלת) לוקחים משחה ובונים אותה על בסיס מים (כדי שלא תחדור לזרם הדם) זה מתן מקומי – כלומר על העור.

אחרי שהתרופה נכנסת לתוך זרם הדם, התרופה בסופו של דבר צריכה להגיע לכיוון היעד שלה (למשל המוח). לפעמים אנחנו לוקחים תרופה והיא לא מגיעה ליעד שלה ואנחנו לא מבינים למה. זו מכיוון שחלקם נתקעות במחזור הדם. מדוע זה קורה? - בתוך מחזור הדם יש חלבון שנקרא בשם אלבומין – זה חלבון שנוסע כל הזמן בתוך מחזור הדם. יש תרופות שהאלבומין תופס אותם, כלומר נקשר אליהם. שתרופה נקשרת לאלבומין היא ממשיכה לנסוע בתוך מחזור הדם ולא משתחררת.

ישנו כלי של דם, נניח שבלעתי תרופה (כדור), היא נכנסה לתוך הקבע, האלבומין לוקח את התרופה ולא משחרר אותה. אני לוקח עוד כדור, ואז הוא חודר גם לדם ושוב פעם האלבומין תופס את התרופות ועדין התרופה לא מגיע למוח. אני לוקח את הכדור השלישי ואז הצפתי שוב את הקבע שלי בכדור. כעת לא נשאר אלבומין פנוי והתרופה יכולה להגיע אל המוח. האלבומין מבצע – קשירת מחסן - כלומר תופס את התרופה ומשחרר אותה טיפין טיפין (לאט-לאט).

לפעמים אנחנו רוצים תרופות שתשתחררנה לאט-לאט כדי שתגן על הגוף למשל לאורך זמן. לכן בונים את התרופות ברמה כזו שהן תקשרנה לאלבומין (אם לא רוצים באיטיות יוצרים תרופות שלא יקשרו לאלבומין).

עוד נקודה חשובה, יש גם קשירת מחסן שהיא לא רק לתוך זרם הדם. יש סמים שעוברים את זרם הדם ויוצאים החוצה לרקמה של השומן, או לעצם ונשארים שם. כלומר קשירת מחסן לשומן או לעצם, זו קשירה שהיא בדרך כלל יותר ארוכה מבדם. לעצמות או לשומנים חומרים יכולים להיתפס חודשים ואף שנים. בחודשים האלה התרופה לא נמצאת בתוך זרם הדם ופתאום היא עלולה להשתחרר לתוך זרם הדם ולתת את השפעתה.

אחד החומרים שאנחנו חושדים שהוא מבצע קשירה לשומן או לעצמות הוא LSD. סם ה LSD - הוא סם שגורם להזיות. לאחר שנגמר הסם אנחנו אמורים לחזור לשגרה אך בגלל שיתכן שהוא נקשר לעצם או לשומן הוא עלול להשתחרר החוצה ולהשתחרר לזרם הדם וכך שוב פעם להשפיע על המוח ואז אנחנו עלולים לחוות פלאשבק.

יש עדויות בספרות שמראות התרחשות של פלאשבקים לאחר 7-8 שנים משימוש שלLSD אחד.

אחרי שהסם נקשר בקשירת מחסן הוא אמור בסופו של דבר להגיע ליעד שלו ובמקרה שלנו למוח (לא בהכרח למוח אבל אנחנו דנים בעיקר על המוח). לפני שנגיע אל הסם ואיך הוא משפיע במוח עצמו באזור המטרה נעיר הערת אגב: שאנחנו הולכים לרופא והוא נותן לנו תרופה הוא שואל אותנו לגילנו, משקל וכו'... על סמך זה הוא נותן לנו תרופה במינון מסוים. כיצד הוא יודע איזה מינון לתת לכל תרופה ותרופה? - מסתבר שלגבי כל תרופה שניתנת ישנו מחקר עצום של בדיקות בנוגע לאותה תרופה. אחד הדברים שבודקים לגבי כל תרופה זה עקומת מינון תגובה – מה שעושים בנוגע לכל תרופה זה לקיחה של מינונים שונים ונותנים לקבוצות שונות של בעלי חיים את המינונים השונים.

 

למשל מורפין היא תרופה טובה מאוד לשיכוך כאבים, והמורפיום שהוא משכך כאבים מאוד טוב בדקו אותו בהתחלה על חיות. קבוצה אחר קבוצה העלו מינונים ורצו לראות מתי בעלי החיים לא מתייחסים לכאב.

ציר ה X – מסמן את המינון של התרופה. וציר ה Y – עד כמה התרופה משככת את הכאב.

בקצה העקומה ישנו אזור שככל שנעלה מעבר אליו לא תחול שום השפעה שונה על התחושה שלנו. מדוע זה קורה? - יש כמות מוגבלת של רצפטורים, התרופה נקשרת לרצפטורים, ובגוף יש כמות מוגבלת של רצפטורים אלו. ברגע שתרופה חסמה את כל הרצפטורים הגענו למקסימום היעילות של התרופה וגם אם נעלה את המינון ההשפעה לא תגבר. עקומת מינון התגובה נבדקת בנוגע לכל סם.

לכל סם אנחנו בודקים גם את העקומה הרעילה שלו. עקומה זו נקראת – עקומת מינון תגובה רעילה.

מורפין הוא משכך כאב נהדר, אך הוא גם משכך נשימה נהדר, ואז יכול להיווצר מצב שלא יכאב לנו אבל גם לא ננשום יותר, ולשם אנחנו לא רוצים להגיע. ניקח חיות ונראה מתי מורפין מבצע את השיכוך כאב הכי טוב (באיזה מינון), אך יש גם לשים לב שבמינון הזה הנשימה מדוכאת אז מן הסתם שלא ניתן לאדם 50 מ"ג. נגיד לו תיקח 30 מ"ג ככה ההשפעה תהיה קצת יותר חלשה אך גם פחות מסוכנת.

מה שאנחנו רוצים בפיתוח של תרופות זה שהמרחק בין העקומה היעילה לעקומה הרעילה יהיה המרחק הכי גדול. ככל שהמרחק בין העקומה היעילה לרעילה יותר גדול אז התרופה יותר בטוחה. למרחק הזה בין העקומה היעילה לרעילה קוראים בשם – מרווח הבטיחות.

איך מחשבים את זה? - ED50:LD50. LD - משמעו 50 אחוז מהחיות מתות. ED - משמעו 50 אחוז מהחיות מקבלות השפעה, זהו - מדד הריפוי. אנחנו רוצים שהמספר הזה יהיה ככל שיותר גדול ומספרו בין 0 ל 100. עם המספר הוא 100 התרופה בטוחה ואם המספר הוא 1 המרחק הוא קטן ומסוכן.

לאן הסמים מגיעים ואיך הם משפיעים?

בגדול נחלק את הסמים לשתי קבוצות: יש סמים שנקראים אגוניסטים ויש כאלה הנקראים אנטגוניסטים.

אגוניסט – זה סם/תרופה שגורמת ליותר השפעה על התא הפוסט סינפטי מאשר המצב הנורמלי (הטבעי). נגיד שבכל פעם שנוצר פוטנציאל פעולה התא הפרה סינפטי מפריש חמישה נוירוטרנסמיטרים. לקחתי סם וכעת התא הפרה סינפטי מפריש 5000 נוירוטרנסמיטרים ולכן תהיה יותר השפעה על התא הפוסט סינפטי. (לא מעניין אם ההשפעה מעכבת או מעוררת, אלא מסתכלים פשוט על המצב הנורמלי/טבעי).

אנטגוניסט – בדיוק הפוך לאגוניסט. זהו סם שכאשר משתמשים בו הוא גורם לפחות השפעה על התא הפוסטסינפטי מאשר במצב הנורמלי. למשל, בדרך כלל התא הפרה סינפטי מפריש חמישה נוירוטרנסמיטרים ולקחתי סם שגורם לתא הפרה סינפטי להפריש שני נוירוטרנסמיטרים ולא חמישה. ולכן תהיה פחות השפעה, זהו בדיוק אנטגוניסט. תא שגורם פחות השפעה על התא הפוסט סינפטי מאשר המצב הנורמלי.

כל התרופות בעולם מתחלקים או לזה או לזה.

איפה בעצם סמים יכולים לעבוד? – באופן כללי, סמים שמגיעים למוח עובדים באזור של הסינפסה, או שהם משפיעים על התא הפרה סינפטי או על התא הפוסט סינפטי או על שניהם. בכל נקודה שהם פועלים הם יכולים להיות או אגוניסטים (יותר השפעה) או אנטגוניסטים (פחות השפעה).

כדי שייווצר נוירוטרנסמיטר למשל בתוך הווסיקולה צריך אנזים (חלבון) שעובד ומייצר את הנוירוטרנסמיטר. לקחנו סם שגורם לאנזים שמייצר את הנוירוטרנסמיטר לעבוד יותר. כאשר יגיע פוטנציאל פעולה לכפתורים הסופיים תשתחרר כמות גדולה הרבה יותר של נוירוטרנסמיטרים, תהיה יותר השפעה על התא הפוסטסינפטי. זהו סם - אגוניסט.

אפשר לעשות אותו דבר הפוך, סם שיגיע לאותו אנזים שמייצר את הנוירוטרנסמיטר ויעצור אותו, ואז התא הפרה סינפטי יעצור את תהליך הייצור של הנוירוטרנסמיטר. כעת התא הפרה סינפטי ישחרר כמות מועטה ביחס למצב הרגיל ולכן תהיה פחות השפעה על התא הפוסטסינפטי - אנטגוניסט.

הוא עושה את אותה עבודה על אותו אנזים וסם יכול להיות אגוניסט או אנטגוניסט הכל השאלה כיצד הוא משפיע על האנזים.

יכולים להיות סמים שלא חייבים לעבוד על האנזימים אלא על הווסיקולות עצמם, כאלה שמגיעים וגורמים לוואסיקולות יותר אקסוציטוזה. אם לקחתי סם שגורם לחמישים וואסיקולות להתפוצץ ולא רק לחמש, יש יותר השפעה על התא הפוסטסינפטי וזהו - אגוניסט.

סם כזה שיגרום לפחות וואסיקולות לאקסוציטוזה יחשב - לאנטגוניסט וזאת משום שיהיה להם פחות השפעה על התא הפוסטסינפטי.

יש סמים שיכולים להשפיע גם בתא הפוסטסינפטי ולהתחפש לנוירוטרנסמיטר.

סם שעובד בדיוק כמו הרצפטור ופותח אותו נקרא אגוניסט ישיר – סם שנראה כמו הנוירוטרנסמיטר, עובד כמוהו וגורם ליותר השפעה על התא הפוסטסינפטי.

יש סמים שעובדים בדיוק הפוך מגיעים אל הרצפטורים ובמקום לאפשר לנוירוטרנסמיטר הטבעי להיקשר לרצפטור הם חוסמים את גישתו של הנוירוטרנסמיטר האמיתי. סמים שחוסמים את הרצפטורים ולא נותנים להם להיפתח גורמים לפחות השפעה על התא הפוסט סינפטי ואלו נקראים – אנטגוניסטים ישירים.

לרצפטור יש אתר קשירה מרכזי, אם הסם והנוירוטרנסמיטר מתחרים על אותו אתר קשירה מי שתופס ראשון תופס. אם הסם פותח הוא - אגוניסט ישיר. ואם הוא חוסם את הפתיחה הוא -אנטגוניסט ישיר.

לכל מה שדיברנו עד עכשיו קוראים – קשירה תחרותית – זאת בשל כך שהנוירוטרנסמיטר והסם מתחרים בהגעה לרצפטור. אם הסם והנוירוטרנסמיטר עושים את אותה פעולה הסם נקרא - אגוניסט ישיר. ואם הסם והנוירוטרנסמיטר עושים פעולה שונה הם נקראים - אנטגוניסטים. כלומר הסם עובד בניגוד לנוירוטרנסמיטר שרוצה לפתוח את התעלות. אך הסם לא פותח את התעלות הוא אנטגוניסט.

הסוג השני נקרא - קשירה לא תחרותית. מה זה אומר? - קשירה לא תחרותית זה אומר שהנוירוטרנסמיטר והסם לא מתחרים על אותו אתר קשירה. שניהם עובדים על אותו רצפטור אך הם לא מתחרים אחד עם השני. כל אחד עושה את העבודה שלו במקום אחר. גם בקשירה לא תחרותית יש אגוניסט ואנטגוניסט.

מה זה קשירה לא תחרותית שהיא אגוניסטית? - מגיע נוירוטרנסמיטר ונקשר לרצפטור. מגיע סם ונקשר למקום אחר. שניהם גורמים לרצפטור להיפתח למשך זמן ארוך יותר ואז תהיה יותר השפעה על התא הפוסט סינפטי וזה נקרא - אגוניסט עקיף (שוב פעם הוא לא מתחרה בנוירוטרנסמיטר).

אנטגוניסט עקיף – נוירוטרנסמיטר הגיע לרצפטור ופתח אותו הגיע הסם ונקשר אל הרצפטור ובמקום שהוא יפתח הוא נסגר. כלומר, הנוירוטרנסמיטר אומר לרצפטור להיפתח והסם מגיע לאזור אחר ואומר לרצפטור להיסגר הרצפטורים לא נפתחים או נפתחים מעט. כלומר הסם מתנגד לפעילות של הנוירוטרנסמיטר ובמקרה זה שמו יהיה אנטגוניסט עקיף.

בסינפסה יש גם תהליך של קליטה חוזרת, יש סמים שחוסמים את הקליטה החוזרת. כלומר הם משאירים את הנוירוטרנסמיטרים יותר זמן בסינפסה אלו סמים - אגוניסטים - וזאת בשל כך שהם לא יכולים לחזור הבית. וכאשר הם בסינפסה הם ימשיכו להפעיל ולהפעיל ולהפעיל את התא הפוסט סינפטי.

יש סמים שמגבירים את הקליטה החוזרת מהסינפסה, סם שגורם לקליטה חוזרת מהירה הוא בעצם – אנטגוניסט - כי הוא גורם לפחות השפעה על התא הפוסטסינפטי.

מה שאנחנו רוצים להראות הוא שבסופו של דבר סמים משפיעים יותר או פחות על התא הפוסט סינפטי. אלו שמשפיעים יותר על התא הפוסט סינפטי הם אגוניסטים ואלו שפחות אנטגוניסטים.

הסמים משפיעים על נוירוטרנסמיטרים, ואלו משפיעים על המוח.

בואו נכיר את הנוירוטרנסמיטרים: יש משפחות של נוירוטרנסמיטרים. בכל משפחה כזאת יש הרבה ילדים. בואו נתחיל לסקור את המשפחות וילדיהם. הפרק מרגע זה והלאה לוקח כל אחד מהנוירוטרנסמיטרים ועושה את הרשימה הבאה:

שם:

תפקיד:

האזור המוחי ממנו הוא מופרש:

ביוסינטזה (תהליך הייצור):

סוגי רצפטורים לאותו נוירוטרנסמיטר:

דוגמאות לחומרים/סמים שמשפיעים על הנוירוטרנסמיטר הספציפי:

נלמד את חלקם של המשפחות ואת חלקן נשלים בבית (פפטידים, ליפידים, גזים).

בואו נתחיל מאצטילכולן....

 

שם: אצטילכולין (ACH)

תפקיד: אצטילכולין הוא נוירוטרנסמיטר מאוד שכיח גם בפריפריה וגם במוח. מבחינת הסימון שלו הוא ACH. בפריפריה אצטילכולין יש לו כמה תפקידים על חלקם דיברנו, הוא פועל במערכות הסימפטיות והפרהסימפתטית. בנוסף יש לו תפקיד של הפעלת כל השרירים הרצוניים (וגם הלא), עליהם יש רצפטורים לאצטילכולין. למשל, על השריר של היד מופרש אצטילכולין ואז היד זזה. אם לא יגיע אצטילכולין לשריר של היד, היד לא תזוז.

גם במוח יש לו תפקידים, הוא אחראי על ריכוז (ברמה של הקורטקס הוא עובד טוב ועוזר לקלוט אינפורמציה), הוא אחראי גם על ערנות ושינה. בזמן שנת חלום (REM) אצטילכולין מופרש והוא מאפשר את החלימה שלנו. אם הוא לא מופרש אין חלומות.

אזורים מוחיים: איפה מיוצר ומופרש מהמוח? - הוא מיוצר בשלוש מערכות במוח, כלומר בשלושה מיקומים.

האזור הראשון: שמיוצר בו אצטילכולין זה הגשר. אם נמקד עוד יותר אז זה בגשר הדורסו-לטרלי/גשר גבי צדי – שם מיוצר המון אצטילכולין והוא מאוד חשוב לשינה.

אזור שני שמיוצר בו הרבה אצטילכולין זה באזור מסד המוח הקדמי/BASAL FORBRAIN – הוא אחראי בעיקר על ערות. הוא מאפשר לקורטקס להיות ער ולעבד אינפורמציה (להכניס את המידע לתוך הזיכרון).

אזור שלישי שמיוצר בו אצטילכולין ושמו – הספטום – זה אזור שמאוד קרוב לכפיס המוח. האצטילכולין שמיוצר בספטום הוא בעל תפקידים בזיכרון וגם קצת בערות (שומר אותנו ערים).

על פניו עושה רושם שאצטילכולין מיוצר באזורים אלו וזהו, אך זה לא מדויק. אומנם הוא מיוצר באזורים אלה (כי שם גופי התאים) אך גופי התאים שולחים אקסונים לכל המוח. אז למעשה קורה שאצטילכולין מגיע לכל אזורי המוח. כלומר, ריכוזי התאים שלו זה בשלושה מיקומים אך מאלו יוצאים אקסונים לכל המוח. כלומר האצטילכולין מופרש בכל המוח.

ביוסינטזה (כיצד הוא מיוצר) אצטילכולין: ננסה להסביר את זה בצורה הכי פשוטה שיש. ניקח דוגמה אחרת שלא קשורה לביוסינטזה. בואו נסביר איך מייצרים סנדוויץ' טעים עם נקניקיה בלחמנייה.

יש לנו סיר מלא בנקניקיות חמות, יש לנו מצד שני מלא לחמניות. מגיע הלקוח ורוצה נקניקייה בלחמנייה. המוכר צריך לקחת את הנקניקייה ולשים אותה בלחמנייה. ניקח מזלג, נדוג נקניקייה ועכשיו יש לנו מזלג עם נקניקייה. נשים את הנקניקייה בתוך הלחמנייה, נוציא את המזלג ויש סנדוויץ' נקניקייה בלחמנייה.

אצטיל COA + כולין = אצטילכולין.

נסביר את התהליך בדרך תקינה – ראשית אנחנו צריכים שני חומרים, מצד אחד את החומר אצטילומצד שני את החומר כולין ויש צורך לחבר ביניהם. אצטיל – חומר שמופרש בתוך התאים (סוג של חומץ/חומצה) וכולין – זה חלבון, ומה שצריך לעשות זה לחבר את החומצה עם החלבון. מי שיודע לחבר את האצטיל לכולין הוא אנזים (יודע לעשות פעולה בתוך התא) ושמו – כולין אצטיל טרנספרז (בקיצור CAT). לאנזים יש עוזר שנקרא – COA אנזים / COA אצטיל. אז אנחנו תופסים את האצטיל עם COA ומצד שני את הכולין. זה מה שעושה למעשה האנזים כולין אצטיל טרנספרז. ברגע שהאצטיל מתחבר לכולין אנחנו מוציאים את ה COA מהאצטיל ונוצר האצטילכולין.

איך אצטילכולין מתפרק? – בדיוק תהליך הפוך. יש צורך לקחת את האצטיל ולהפריד אותו מהכולין. מי שיודע לעשות את זה, זה אנזים אחר ושמו - אצטילכולין אסטרז (ACHE) - הוא יודע לפרק את האצטיל מהכולין. למה אנחנו צריכים את זה? - כי אנחנו לא רוצים שהאצטילכולין ימשיך לעבוד תמיד ולכן נשבור אותו על ידי האצטילכולין אסטרז.

לאצטילכולין שני סוגי קולטנים מהירים ואיטיים:

הרצפטורים המהירים אלו רצפטורים יונוטרופים ושמם ניקוטינים – שהאצטיל כולין נקשר אליהם ישר נפתחת תעלת יונים והתעלה שנפתחת היא תעלה של נתרן NA+. שהנתרן נכנס דרך הרצפטורים נוצרת EPSP = דפולריזציה. מה שמגדיל את ההסתברות ליצירת פוטנציאל פעולה.

את הרצפטורים הניקטונים אנחנו פוגשים בעיקר בפריפריה. אנחנו רואים אותם על השרירים הרצוניים. למשל שאנחנו רוצים להזיז את היד, הבטן או הרגל על השריר של היד יש המון רצפטורים ניקוטינים.

הרצפטורים הניקטונים נמצאים גם במוח, יש להם תפקידים מסוימים במוח.

השם לרצפטורים ניקוטינים ניתן לרצפטורים הללו בגלל הניקוטין שנמצא בתוך הטבק. החומר ניקוטין שנמצא בתוך הטבק מגיע לרצפטורים הניקוטינים. הוא מתחפש לאצטילכולין ואז הוא מפעיל את הרצפטורים הניקוטינים.

מוסקרינים – אלו רצפטורים איטיים (מטאבוטרופים). הרצפטורים הללו שהם נפתחים (תעלת היונים שלהם), היון שיכול להיכנס או לצאת זה יון האשלגן שסימנו +. אשלגן ייצא החוצה ויגדל הפער בין הפנים לבחוץ וייווצר IPSP. אלו נמצאים גם בפריפריה וגם במוח.

בפריפריה: הם נמצאים בעיקר בשרירים החלקים לרוב מדובר בשרירים הלא רצוניים (שרירים פנימיים כגון: לב). הרצפטורים האלה הם מעכבים. מכיוון שאם יגיע אצטילכולין לרצפטורים הללו ייווצר IPSP. איפה אנחנו רואים את הרצפטורים המוסקרינים עובדים? במערכת הפרהסימפטית, כאשר היא מפרישה אצטילכולין שמגיע לרצפטורים המוסקרינים ואז הדופק, נשימה וקצב הלב יורדים.

בנוסף הרצפטורים המוסקרינים נמצאים גם במוח.

מה שאנחנו רואים מתוך הסיפור הזה, זה שהנוירוטרנסמיטר אצטילכולין עשוי להיקשר לרצפטורים שונים (ניקוטינים-EPSP-יונוטרופים/מוסקרינים-IPSP-מטאבוטרופים) ובהתאם לרצפטור שהוא נקשר יתבצע EPSP או IPSP.

סמים שעובדים על אצטילכולין באופן ספציפי:

בוטלינום – הרעל של הבוטלינום הוא חומר שנוצר מחיידקים שנמצאים בחומרי תשמורת (קופסאות שימורים). הרעל הזה הוא מאוד בעייתי כי החיידק שנמצא בחומרים משמרים מפריש את הרעל הזה, הרעל הזה הוא מאוד רעיל. אם היינו מצליחים לסנתז כפית טהורה של הרעל בוטלינום זה עשוי להספיק להרעלת כל בני האדם על כדור הארץ.

השאלה מה עושה הבוטלינום? – ברגע שנחשפנו לרעל זה הוא נכנס אל תוך הגוף והוא מגיע אל כפתור הטרמינל שיש בו את האצטילכולין והוא הורס את אתרי העגינה שעליהם הווסיקולות עוגנות. ברגע שאתרים אלו נהרסו, יגיע פוטנציאל פעולה התוכן כביכול עשוי להישפך החוצה בשל הפוטנציאל אך בגלל שנהרסו אתרי העגינה לא מתבצע אקסוציטוזה (הפרשה מהווסיקולות לסינפסות). הרעל בוטלינום הוא אנטגוניסט.

למה אנשים מתים מזה? – לא יופרש אצטילכולין למרווח הסינפטי והאדם יהיה משותק במצב כזה. אך בנוסף על המערכת של הנשימה והלב יש רצפטורים מוסקרינים (שרירים חלקים). שיש אצטילכולין הרצפטורים המוסקרינים אמורים להוריד את קצב הלב והנשימה. אך אם לא יופרש אצטילכולין לאזורים אלה לא יהיה מי שירגיע את המערכת הפרהסימפטית וכל המדדים יעלו באופן קיצוני שיגרמו למוות.

כלומר, מה שהורג ברעל זה שהמערכות הפנימיות נכנסות ל OVER פעילות (יותר מידי פעילות) כי אין מי שידכא את המערכות האלה (האצטילכולין לא מופרש).

הרבה אנשים משתמשים בבוטלינום בעיקר בניתוחי אסתטיקה. בוטוקס - זה בוטלינום במינונים מאוד מאוד נמוכים.

עקיצת האלמנה השחורה (עכביש) – זו עכבישה שמייצרת חומר רעיל בתוך הגוף שלה לצורכי הגנה. החומר הרעיל שהיא מייצרת הוא חומר חזק, והעקיצה של האלמנה השחורה עשויה להוביל לתמותה של בעלי חיים גדולים וגם בני אדם (יותר אצל צעירים מאשר אצל בוגרים).

מבחינת חומר הרעל של האלמנה השחורה, הוא עובד גם הוא על אצטילכולין. הוא מגיע לסינפסות וגורם שם לפעילות אקסוציטוזה מוגברת (גורם ליותר וואסיקולות לבצע אקסוציטוזה). ברגע שמופרש המון אצטילכולין למשל על מערכת הנשימה או הלב הם מורידים את פעילות הלב או הנשימה ואדם עשוי למות מכך.

הרעל של האלמנה השחורה הוא אגוניסט כי הוא גורם להגברת הפעילות בתא הפוסט סינפטי.

עוד דוגמה על אצטילכולין: יש מדינות בעולם ששוקדות על פיתוח נשק יום הדין. יש לא מעט מדינות שמפתחות לוחמה כימית וביולוגית. אחד החומרים שמשמשים ללוחמה כימית והוא מאוד שכיח זה - גז עצבים - הגזים הללו הם גזי עצבים שעשויים להמית בתוך כמה דקות בני אדם.

מה יש בתוך הגז העצבי שיכול להיות בעייתי? – בסינפסה יש אצטילכולין אסטרז שאמור לפרק את האצטילכולין ולהפסיק את הפעילות של האצטילכולין. מה שעושים גזי העצבים שאנחנו מכירים, הם מגיעים בנשימה לתוך המוח ומה שהם עושים זה הריסה של האצטילכולין אסטרז וכעת אין מי שיפרק את האצטילכולין. כעת האצטילכולין משפיע יותר על התא הפוסט סינפטי. לכן גז עצבים הוא אגוניסט לאצטילכולין.

ישנם חומרים שמצילים מגז עצבים, אחד מהחומרים הללו הוא אטרופין – זהו סם שיודע להיות אנטגוניסט ישיר לרצפטורים מוסקרינים. למה חשוב לחסום את הרצפטורים המוסקרינים? – כי הבעיה של התמותה הוא ירידה בקצב הלב ולחץ הדם בגלל שיש הרבה אצטילכולין בין הלב לבין המערכת הסימפטית. מה שעושים חוסמים את הרצפטורים על הלב ומערכת הנשימה ואף על פי שיש הרבה אצטילכולין הוא לא יכול לגרום לתמותה. קוטלי חרקים אלו גזי עצבים לחקרים. כיצד הם עובדים? – בדיוק באותו אופן כמו שהם עובדים על בני אדם.

קוררה – זהו סם שהתגלה דיי מזמן בדרום אמריקה. בדרום אמריקה יש צפרדעים מאוד יפים בצבע כתום וכחול. על הצפרדעים הללו יש חומרי רעל. חומרי הרעל האלו נועדו להגן על הצפרדעים מפני טורפים. על הצפרדע ישנו החומר הרעיל שנקרא קוררה. האינדיאנים מכירים את הרעל הזה ובעבר הם היו לוקחים את החצים שלהם טובלים אותו במקל והיו צדים ככה בעלי חיים. הרעל קוררה הוא אנטגוניסט לרצפטורים ניקוטינים. הרעל גורם לשיתוק שרירים אך הוא לא משתק את העצבים הקשורים לכאב.

 

משפחה שנייה של נוירוטרנסמיטרים: משפחת המונואמינים (מונואמינים).

משפחה זו כוללת בתוכה ארבעה סוגים שונים של נוירוטרנסמיטרים שונים:

משפחה זו נחלקת לשני תתי משפחות:

1. משפחת הקטכולאמינים: דופמין, נוירואדרנלין, אדרנלין.

2. משפחת האנדולאמינים: סרוטונין.

משפחת הקטכולאמינים

תת משפחה מתוך המשפחה של המונואמינים. שמם מגיע מכימיה, הצורה הכימית שלהם היא צורה כימית טבעתית והצורה הזאת נקראת צורת קטכול.

שם: דופמין

תפקיד: זהו נוירוטרנסמיטר מאוד חשוב, ישנו גם במוח וגם במערכת הפריפרית. יש לו מספר תפקידים: קשב, ריכוז, הנאה, הנעה (מוטיבציה) וגם על תנועה. הדופמין הוא סוג ווסת מוחי בעל תפקידים חשובים.

מבחינת רצפטורים לדופמין ישנם חמישה כאלה. כל הרצפטורים הללו הם מטאבוטרופים איטיים. והם מסומנים באות D (מ 1-5).

D1 + D5 – אלו רצפטורים שפותחים תעלות לנתרן ולכן הרצפטורים הללו יוצרים בסופו של דבר דפולריזציה (EPSP).

D2 עד D4– שולטות על כלור. אלה רצפטורים של אשלגן או כלור. אלו רצפטורים מעכבים יוצרים IPSP.

איפה מיוצר דופמין? – דופמין מיוצר במוח בשני מיקומים מרכזיים:

א. בחומר השחור – אזור זה מייצר המון דופמין במוח. הדופמין שמיוצר שם הוא דופמין מוטורי (במהותו). הוא מופרש מהחומר השחור, משם הוא מגיע לגנגליונים הבסיסיים והוא בעצם אחראי על הטייס האוטומטי. אמרנו כבר בעבר שבמחלת הפרקינסון החומר השחור נפגע ואז כל הטייס האוטומטי מתקלקל.

ב. הטגמנטום הגחוני – גם הוא נמצא בטגמנטום. הוא מייצר הרבה דופמין אך דופמין זה מגיע לקורטקס ולאזורים תת קורטיקלים. התפקיד של דופמין זה הוא על קשב, ריכוז, הנעה, הנאה.

ביוסינטזה (איך מיוצר דופמין): ניקח ירקות נחתוך אותם ונשים אותם במים עם מרק. כדי שהמרק יהיה טעים לא מספיק רק לקחת ירקות ולשים אותם בתוך המים יש צורך גם לתבל את המרק בשביל שיהיה טעים. למעשה אנחנו צריכים מתכון קצת יותר ארוך לעומת האצטילכולין.

כדי לייצר דופמין ישנם מספר שלבים (אנזימים שמשחקים תפקיד) + מלח ופלפל.

מהם המלח והפלפל? – ישנם חומרים שנמצאים בתוך התא ושמם (שניים כאלה):

1. קבוצה הידרוקסילית (קבוצה מימית) = OH –

2. קבוצה קרבוקסילית = COOH –

חומר הגלם שממנו נוצר דופמין זו חומצה אמינית שאנחנו לא יודעים לייצר בגוף ושמה חומצה אמינית טירוזין – נמצא בהמון מאכלים.

לוקחים את הטירוזין ומוספים לו קבוצה הידרוקסילית וכעת הוא הופך לחומר חדש, הטירוזין הופך לחומר בשם - אל דופה (EL DOPA).

מי מוסיף לטירוזין קבוצה הידרוקסילית? – זהו אנזים שנקרא טירוזין (כי הוא עובד על טירוזין) והוא מוסיף קבוצה הידרוקסילית. מי שמוסיף את הקבוצה ההדירוקסילית הוא - טירוזין הידרוקסילז.

כעת ניקח את ה EL DOPA שעליו מראש קיימת קבוצה קרבוקסילית. נוריד את הקבוצה הקרבוקסילית מה-EL DOPA כדי שהוא יהפוך להיות דופמין. ברגע שנוריד את הקבוצה הקרבוקסילית ה EL DOPA יהפוך לדופמין. מי שמבצע את פעולה זאת זה האנזים –DOPA דקרבוקסילז (ד-כי הוא מוריד).

איפה קורה כל התהליך הזה? בשני האזורים שראינו קודם. כלומר בחומר השחור ובטגמנטום הגחוני.

אם ניקח את הנוירוטרנסמיטר דופמין ונוסיף לו קבוצה הידרוקסילית נוצר - נוירואדרנלין. האנזים שלוקח את הדופמין ומוסיף לו קבוצה הידרוקסילית נקרא - דופמין בטא הידרוקסילז (B-משום שזו הפעם השנייה שמוסיפים חומצה הידרוקסילית).

אחרי שדופמין מופרש אל הסינפסה הוא עובר תהליך של קליטה חוזרת כדי שאפשר יהיה להשתמש בו עוד פעם. על הדופמין לא רק לחזור לכפתור הטרמינל אלא גם להיכנס לוואסיקולות כדי שיהיה אפשר להשתמש בו שוב. אך אם הגיע דופמין שלא נכנס לתוך הווסיקולות דינו להיהרס.

ישנו שוטר שנמצא בתוך כפתור הטרמינל ותפקידו זה לפרק עודפים של דופמין שלא נכנסו אל הווסיקולות ושמו של שוטר זה הוא - אנזים MAO (מונו אמין אוקסידז) – תפקידו פירוק עודפים של מונואמינים.

לאחר הפירוק של החומרים הללו הם אינם פעילים יותר.

מלבד התפקידים של הדופמין אשר ציינו יש לו תפקידים נוספים. במוח הדופמין לרוב דיי מאוזן אך יש נקודות קיצון שהדופמין עולה יותר מידי או יורד יותר מידי ואז עוברים לקו האבנורמלי (כלומר למחלות). אחת המחלות שיש בהן ירידה דרסטית של דופמין זה מחלת הפרקינסון – יש מחסור של דופמין. החומר השחור מייצר הרבה פחות דופמין ממה שהיינו מצפים לראות. הצד השני של המטבע זה הפרשת ייתר של הדופמין – אצל אנשים שיש עודף של דופמין לרוב יש לאנשים אלה הזיות (כלומר דברים שאין במציאות) או בקיצור סכיזופרנים – אצל אלו יש עודף בהפרשה או בייצור של הדופמין. למה זה קורה? עדין לא ידועים.

סמים שמשפיעים על דופמין: בפרקינסון אמרנו שיש מחסור לדופמין וההיגיון אומר שאם חסר דופמין אפשר לתת להם דופמין ובזה "נפתור" את המחלה. אך בפועל זה לא עזר כלל למחלה. וזאת מכיוון שדופמין לא עובר את מחסום הדם מוח ולכן הוא לא מגיע למוח. אז אמרנו זאת הבעיה? - אין בעיה נחפש משהו שיעבור את מחסום הדם מוח. הסתכלו על הביוסינטזה של הדופמין ואמרו רגע, הדופמין מיוצר מ EL DOPA וה EL DOPA הוא חומר שומני שכן יכול לעבור את מחסום הדם מוח. ואכן התרופה הכי יעילה לפרקינסון היא EL DOPA. האל דופה עובר את מחסום הדם מוח, ובמוח האל דופה הופך לדופמין. התרופה הזאת טובה מצד אחד, אך מצד שני אם ניתן לחולה פרקינסון EL DOPA עלולים להתעורר קצת הזיות. במקרה כזה נוריד את המינון.

האל דופה טובה למספר שנים אך לאחר מספר שנים ה EL DOPA כבר לא עובד יותר וזאת בשל כך שהתאים בחומר השחור מתים. כאשר 75 אחוז מהתאים של החומר השחור מתים נתחיל לראות את הסימפטומים של המחלה. נותנים את ה EL DOPA שמגיע ל 25 אחוז מהתאים שנותרו במוח וכרגע אלו מתחילים לעבוד באופן מסיבי. בסופו של דבר גם התאים האלה בחומר השחור מתים ואז האל דופה כבר לא יעזור כי לא יהיה מי שידע לקחת את ה EL DOPA ולהפוך אותו לדופמין.

מכאן אנו מבינים שהאל דופה הוא - אגוניסט לדופמין.

תרופות נגד סכיזופרניה: אמרנו שיש משום מה עודף של דופמין במצב של סכיזופרניה. אם היינו יכולים להנמיך את ההפרשה של הדופמין זה היה נהדר אך לא כל כך יודעים לעשות את זה. כיצד נעזור לחולי סכיזופרניה? - אפשר לבוא לתא הפוסטסינפטי ובתא הזה לחסום את הרצפטורים. אם נחסום את הרצפטורים לדופמין לא השפענו על הכמות של הדופמין אך הדופמין לא יכול במצב כזה להיקשר לרצפטורים שלו.

ניתן עוד דוגמה לתרופות שעובדות על דופמין: ישנם תרופות שחוסמות את הקליטה החוזרת של הדופמין ואז הדופמין נשאר יותר זמן בסינפסה אלו תרופות אגוניסטיות כי הן משפיעות יותר על התא הפוסט סינפטי. דוגמה לסם כזה הוא קוקאין – הסם קוקאין הוא סם שמגיע מאוד מהר למוח ומה שהוא עושה זה חסימה של הקליטה החוזרת של הדופמין. הדופמין במצב כזה נשאר יותר זמן בסינפסה וכך הוא משפיע יותר על התא הפוסטסינפטי – אגוניסט.

הקוקאין פועל מאוד מהר אך הבעיות העיקריות של הקוקאין זה שהוא מעלה את הדופמין ברמות לא ביולוגיות (לא באופן טבעי – 300-400%) ואז מתחילים למות תאים.

ריטלין – מעכב ספיגה חוזרת של דופמין (בדומה לקוקאין), הוא חוסם את הקליטה החוזרת של הדופמין. הדופמין נשאר יותר זמן בסינפסה ואז זה עוזר לקשב ולריכוז. ההבדל בין הקוקאין לריטלין הוא בכך שהריטלין מעלה את הרמה של הדופמין ברמה ביולוגית (נניח ב 20 אחוזים). ריטלין גם מעלה את הדופמין למשך זמן ארוך (להבדיל מהקוקאין שהשפעתו דיי קצרה – בערך שעה). ברגע שהריטלין מחזק את הדופמין במוח ב 20-30% יותר, נהיה יותר מרוכזים. אך למיטב ידיעתנו מצב זה לא מזיק לתאים במוח להבדיל מקוקאין.

הריטלין גם יכול להיות סם בעייתי. אנשים שאין להם כסף סוחרים בריטלין. לוקחים את הריטלין ומרסקים אותו לאבקה ואז מסניפים את האבקה. הריטלין מגיע יותר מהר למוח בדרך כזו והוא משפיע בצורה יותר חזקה.

שם: נוראדרנלין

משמשים בעיקר לשליטה על מצבי ערות ודריכות. מבחינת הנוירוטרנסמיטר הזה, תפקידו במערכת הפריפרית – האצה של המערכות הפנימיות שלנו. הוא מופרש במערכת הסימפטית וברגע שהיא מפרישה נוראדרנלין לחץ הדם, קצב הלב וכו' עולים.

במוח חשובים לנו תהליכים של ערות. לכן במצבים כאלה הנוירוטרנסמיטר הזה מופרש. אחד התפקידים שלו בערות זה תפקיד של הסחת קשב.

מבחינת רצפטורים יש לו חמישה סוגים של רצפטורים. כולם מטאבוטרופים כלומר איטיים (לא נפתחים מידית). השמות שלהם הם a1 ו a2 ומסוג B1-B3. אלו לרוב פותחים תעלות נתרן ושהנוראדרנלין נקשר אליהם תעלות נתרן נפתחות ואנחנו רואים פעולה של המערכות.

הרבה רצפטורים של בטא (B) נראה בשרירי הלב והנשימה (גם בליעה). שהמערכת הסימפטית עובדת ומופרש נוראדרנלין הוא מעלה את קצב הלב והנשימה. כדי שנוראדרנלין יוכל לעשות זאת יש צורך שהרצפטורים הללו יהיו פעילים.

היכן מיוצר נוראדרנלין? בשני מיקומים במוח:

המיקום המרכזי הוא אזור שנקרא LOCUS COERULEUS/ האתר התכול (כי צבעו תכלת) - פה רוב הנוראדרנלין מיוצר.

האזור המשני שבו מיוצר חלק מועט של הנוראדרנלין זה - התלמוס.

חשוב להבין שבשני המיקומים האלה מיוצר הנוראדרנלין אך זה לא שבאזורים אלו הוא נשאר. הוא מגיע באמצעות אקסונים לכל המוח (קורטקס, מתחת לקורטקס למוחון וכו').

ביוסינטזה של נוראדרנלין: ראה דופמין!

אחרי שנוראדרנלין נשפך אל הסינפסה הוא עובר תהליך של קליטה חוזרת וזאת בשביל שנוכל להשתמש בו שוב. אם כך הוא אמור להגיע לוואסיקולות ולהיארז מחדש. אם הוא מגיע לוואסיקולות אפשר להשתמש בו שוב, אך אם אין לו מקום בווסיקולות ה MAO יתפוס אותו ויפרק אותו.

דוגמה לסמים: אנשים שעברו אירוע לב, חלקם קיבלו התקף לב בגלל אופי עצבני/רגזני. ברגע שאנחנו לוקחים דברים בצורה מאוד קשה המערכת הסימפטית עובדת. ואם מערכת זו עובדת ומופרש נוראדרנלין הלחץ דם עולה, דופק הלב עולה וזה עשוי להוביל להתקף לב. אחרי שהאדם נשאר בחיים הוא מתחיל לקבל תרופות. תרופות אלו הם בטא בלוקרס (מלשון חסימה) – חוסמי רצפטורים בטא (B). אלו ניתנים לחולי לב והם אנטגוניסטים לרצפטורים בטא. ואז גם אם החולה מתעצבן ומופרש נוראדרנלין קצב הלב ולחץ הדם לא עולים וזה עשוי להגן עליהם מהתקפים נוספים.

אנטגוניסטים לבטא נותנים גם לאנשים שבחרדה. אחת הבעיות של חרדה זה שאתה לא בדיוק יודע מה קרה לך ומה גרם לבעלה, אבל הרבה מאוד מהחרדתיים מגיעים שוב ושוב לחדרי המיון מחשש למוות (זה רק מצב חרדתי). תחת חוסם הבטא הדופק לא מואץ ולכן אנשים חרדתיים פחות לחוצים (הם לא נלחצים מדופק לב שלפני כן היו נלחצים ממנו לחינם).

שם: אדרנלין

נזכיר במשפט. ההבדל בינו לבין נוירואדרנלין זה שאדרנלין זה הורמון שמיוצר גם במוח וגם בפריפריה. התפקידים שלו מאוד זהים לתפקידים של הנוראדרנלין (מעלה קצב לב, לחץ דם וכו') אך בצורה יותר איטית.

 

המשפחה השנייה של המונואמינים: האנדולאמינים

זו משפחה תחת המונואמינים אך יש להם אבא אחר. במשפחה זאת יש ילד אחד ושמו סרוטונין 5HT– נוירוטרנסמיטר שנוצר ממשפחת האנדולאמינים.

יש לסרוטונין מספר תפקידים:

הוא אחראי על מצב רוח. שאנחנו שמחים יש לנו יותר סרוטונין במוח ושאנחנו עצובים יש לנו פחות סרוטונין במוח. אצל אנשים שרמת הסרוטונין ממש נמוכה נראה דיכאון.

שיש עודף סרוטונין ניתן להגיע למצב של מניה דפרסיה, מה שמשבש את הפעילות המוחית.

בנוסף סרוטונין אחראי על התנהגות תוקפנית. כאשר אנחנו במצב של תקיפה בדרך כל יש פחות סרוטונין. שיש יותר סרוטונין יש פחות התנהגות תוקפנית.

סרוטונין גם משפיע על רעב, רמת סרוטונין נמוכה גורמת לרעב. רמת סרוטונין גבוה מפחיתה את דחף הרעב.

מבחינת הסרוטונין אנחנו רואים שיש לו כמה וכמה תפקידים. מעבר למה שציינו הוא גם אחראי על קשב, ריכוז ועוד מספר תפקידים.

מבחינת רצפטורים: יש לו ארבעה עשר סוגי רצפטורים. שלושה עשר מתוכם הם רצפטורים מטאבוטרופים (איטיים), ואחד מהם הוא יונוטרופי.

הרצפטורים מסומנים כ 5HT1a. הרצפטור המהיר (יונוטרופי) נקרא 5HT3.

איפה מיוצר סרוטונין במוח? – הוא מיוצר בשלושה מיקומים:

המיקום המרכזי בו סרוטונין מיוצר נקרא גרעין התפר (RAPHE NUCLEUS)– נמצא בין הטגמנטום לטקטום ופה מיוצר רוב הסרוטונין.

בנוסף נוצרים קצת סרוטונין - בגשר, ובמוח המוארך.

הסרוטונין לא נשאר באזורים אלה, תאים אלו שולחים אקסונים כמעט לכל אזורי המוח ולכן לסרוטונין יש השפעה על כל אזורי המוח.

איך מיוצר סרוטונין? – יש לו תהליך של ביוסינטזה וגם לו יש צורך בחומצה אמינית חיצונית ושמה – טריפטופן. כמעט בכל המאכלים יש טריפטופן (מלבד חסה, תירס, ג'לי).

תהליך הביוסינטזה: לוקחים טריפטופן ומוסיפים לו חומצה הידרוקסילית ואז נוצר 5HTP. האנזים שלוקח את הטריפטופן ומוסיף לו את החומצה ההדירוקסילית זה - טריטופן הידרוקסילז. לאחר מכן נוריד מה 5HTP חומצה קרבוקסילית ולאחר מכן נוצר 5HT שזהו בעצם הסרוטונין. שמו של האנזים שלוקח את ה 5HTP ומוריד את החומצה הקרבוקסילית נקרא – 5HTP דקרבוקסילז. (שימו לב זהו תהליך דומה מאוד לייצור הדופמין). תמיד מוסיפים ואז מורידים קבוצות של חומצות.

גם סרוטונין מופרש אל הסינפסה, עובר תהליך של קליטה חוזרת ואמור להיכנס לתוך הווסיקולות. סרוטונין שלא מצליח להיארז בווסיקולות מפורק על ידי- אנזים MAO.

סמים שסרוטונין מושפע מהם: אמרנו שיש רמה נמוכה של סרוטונין אנשים נמצאים בדיכאון. בתרופות נגד דיכאון אנו מעלים את הרמה של הסרוטונין במוח ובצורה כזו משתלטים על הדיכאון.

משפחה גדולה של תרופות שעושה את העבודה הזו בצורה מאוד טובה זה משפחת ה SSRI – מעכבים של הקליטה החוזרת של סרוטונין – דוגמה לתרופות כאלה פלוקסטין (פרוזאק) – מעכב קליטה חוזרת של סרוטונין. תרופות אלה הן אגוניסטיות לסרוטונין.

LSD – מגרה קולטני 5-HT2A וכן מגרה קולטנים עצמיים של 5-ht. LSD נקשר יפה מאוד לרצפטור מסוים של סרוטונין שמו 5-ht2a – זהו רצפטור שנפוץ מאוד במוח, ניתן לראות אותו בקורטקס ברמות גבוהות. הוא נמצא גם באזורים תת קורטיקלים. מה שה LSD עושה הוא מתחפש לסרוטונין, נקשר לרצפטור 5-ht2aואז המוח חושב שמה שנקשר אל הרצפטור זה הסרוטונין. ה LSD גורם ליותר השפעה על התא הפוסטסינפטי – לכן הוא אגוניסט לסרוטונין.

מדוע סם זה גורם להזיות? – הוא נקשר אל הרצפטורים עליהם דיברנו. הרצפטורים האלה נמצאים במערכות חוש, למשל בחוש הראיה הוא גורם לנו לראות הרבה יותר מחודד ממה שאנחנו צריכים לראות. למשל, במקום לראות קיר לבן נראה הרבה מאוד צבעים. ה-LSD מפרק את העולם לצבעים הבסיסיים שלו (לא בהכרח רק במערכת הראייה). גם במערכת השמע הוא גורם לנו לקלוט בצורה זהה רעשים חזקים ורעשים חלשים.

מבחינת ה LSD הוא נקרא סם הזיות (הלוצינוגנים), מעבר לזה לעיתים כל מיני זיכרונות שנמצאים במאגרי הזיכרון ולא אמורים לצוץ צצים בהשפעת ה LSD.

LSD גם נחשב למקצין מצבי רוח, מדוע? – מכיוון שהוא פועל על מערכת הסרוטונין והמערכת הזאת חשובה למצבי רוח. עכשיו אנחנו מקצינים את המצב רוח שבו אנחנו נמצאים. מי שלוקח LSD ומצב רוחו שמח ה LSD יהפוך אותו ליותר שמח ולהפך.

מבחינת ה LSD אחד מהדברים שה LSD כנראה עושה, הוא לעזוב את מחסום הדם ונקשר לשומן ולעצם והוא עשוי להשתחרר בשלבים מאוחרים יותר. האם זה באמת קורה? - זאת רק הנחה.

אחרי שדיברנו על כמה סמים שמשפיעים על סרוטונין כאגוניסטים ישירים או כאלה שעובדים דרך הקליטה החוזרת הבנו את הפטנט.

נוירוטרנסמיטרים שהם חומצות אמיניות (קבוצה אחרונה) (גלוטמט, גאבא, גליצין).

יש חומצות אמינו שאנחנו לא צריכים לקבל מהמזון כי הגוף יודע לייצר אותם אלו: גלוטמט, גאבא, גליצין.

גלוטמט

גלוטמט זה חומצה אמינית שמיוצרת בכל התאים בגוף. זו חומצה אמינית בסיסית שכל תא בגוף יכול לייצר ונראה אותה בהרבה תאים בגוף ובמוח. גלוטמט הוא ללא תהליך של ביוסינטזה (אין אנזימים שצריכים לבצע פעולות כאלה ואחרות). זהו חומצה חלבונית שהריבוזום מייצר ומפיק.

מכיוון שזוהי חומצה אמינית שניתן לראות כמעט בכל התאים, אז רוב התאים במוח מייצרים ומפרישים גלוטמט. זה החומצה האמינית השכיחה ביותר במוח. הוא הכי שכיח כי ברוב התאים יש גלוטמט.

מבחינת הנוירוטרנסמיטר הזה יש הטוענים שזה הנוירוטרנסמיטר בה' הידיעה המעורר במוח. בכל מקום שנפגוש את הגלוטמט יהיה ערעור. למה יש הטוענים? – כי נוירוטרנסמיטר הוא לא מעורר ולא מעכב. השאלה לאיזה רצפטורים הוא נקשר. אומרים שגלוטמט הוא ה-נוירוטרנסמיטר מכיוון שכל הרצפטורים שלו פותחים תעלות לנתרן או לסידן. ובגלל שנפתחות התעלות האלה נוצרת דפולריזציה וזה מה שיוצר את הערעור. זה לא שהנוירוטרנסמיטר מעורר אלא פשוט הוא פותח תעלות שמעוררות.

מבחינת דוגמאות לחומרים שיש בהם גלוטמט באופן גבוה ולא כל כך טבעי זה במאכלים סינים. הסינים בדרך כלל ליתר ביטחון לכל מאכל מוסיפים מלח וסודיום גלוטמט אשר מתבל את האוכל בצורה מלוחה ומעניינת. מצד שני כשיש רמות גבוהות של מונוסודיום גלוטמט זה מגיע למוח והוא סינטטי, שהוא מגיע למוח זה יכול לגרום להרגשה של קצת סחרחורת, כאבי ראש וכו'. ברגע שמגיע גלוטמט למוח והוא מפעיל את התאים באופן בלתי מבוקר זה עשוי לשבש את הפעילות המוחית.

מבחינת רצפטורים לגלוטמט: יש לו ארבעה סוגי רצפטורים שלושה מתוכם הם יונוטרופים (מהירים) ואחד הוא איטי (מטאבוטרופי).

הרצפטור הראשון לגלוטמט הוא NMDA (יונוטרופי) – כאשר גלוטמט נקשר אליו נפתחות תעלות לסידן וכאשר הוא נקשר לרצפטור סידן יכול להיכנס פנימה אל תוך התא ואז הפער בין הפנים לבין החוץ קטן ונוצרת דפולריזציה (מעורר). הרצפטור הזה נמצא: בהיפוקמפוס, בקורטקס, באמיגדלה ובכלל הוא נמצא בהרבה אזורים במוח.

הרצפטור ל NMDA זה רצפטור מאוד חשוב (אולי הכי חשוב) לתהליכים של למידה. שאנחנו לומדים דברים חדשים הרצפטור הזה עובד קשה והוא מפעיל את התאים שעליהם הוא נמצא ואז התאים מעכלים, זוכרים, מכניסים לתוך המאגרים של הלמידה את מה שאנחנו לומדים.

אם עכשיו הגענו לכאן ולקחנו חומר שחוסם את הרצפטור NMDA אז השיעור הזה לחלוטין מיותר.

סם שחוסר רצפטורים ל NMDA - קטמין – זהו סם הרדמה שחוסם את הקולטנים האלה – כלומר קטמין הוא אנטגוניסט ל NMDA.

רצפטור שני לגלוטמט (יונוטרופי) AMPA – שולט על תעלת יונים לנתרן NA+. גורם ל EPSP. גם הרצפטור הזה נמצא כמעט בכל המוח. רצפטור ה AMPA אחראי על זיכרון. שאנחנו זוכרים דברים חדשים רצפטור AMPA הוא הרצפטור הפעיל יותר. אם ניקח סם שחוסם את הרצפטורים האלה לפני מבחן, הלך המבחן.

רצפטורים במוח הם דבר דינמי, שאנחנו לומדים דברים מסוימים מה שקורה זה שנוצרים רצפטורי AMPA חדשים. עכשיו למדנו משהו חדש הסינפסה משתנה נוצר קשר חדש והקשר החדש שנוצר זה קשר שסביר להניח שהוא ראוי לרצפטורים של AMPA. אלו יאפשרו לנו את יכולת הזיכרון.

סוג שלישי של רצפטורים לגלוטמט (יונוטרופי) קאינט – גלוטמט מפעיל אותם נפתחות תעלות נתרן ואז נוצר EPSP.

סוג רביעי של רצפטור לגלוטמט (איטי/מטאבוטרופי) רצפטור מטאבוטרופי מספר 1 – הוא רצפטור איטי יותר שפותח בסוף תעלות לנתרן (יוצר EPSP) מעורר.

הגלוטמט הוא נוירוטרנסמיטר מאוד חשוב אבל אסור שהוא יופרש בכמויות. ברגע שיש הרבה גלוטמט במוח זה אומר שכל המוח יתחיל לפעול ושכל המוח מתחיל לפעול ואין אזורים שמאזנים את המצב אז עלול להיגרם מצב של התקף אפילפטי או מצב של חוסר איזון במערכת המוחית.

לגבי עודף של גלוטמט, אפשר לראות את זה במצב של מצוקה מוחית. מתי יש מצוקה למוח? – שחמצן לא מגיע למוח (נגיד לשלוש דקות) התאים במוח נלחצים (כלומר הם במצוקה) ואז במצב כזה התאים מפרישים נוירוטרנסמיטר לסינפסה כדי לצעוק אני במצוקה. אם חמצן לא הגיע למוח באזור מסוים או מספר אזורים, התאים במוח יתחילו להפריש את הנוירוטרנסמיטר החוצה כדי להודיע שהמצב לא טוב. מכיוון שהגלוטמט זה הנוירוטרנסמיטר הכי שכיח במוח אז במצב מצוקה הוא יופרש בכמויות גדולות.

בהתקף אפילפטי כל התאים עובדים במכה אחת ואז מופרש המון גלוטמט. בשבץ מוחי אם התפוצץ כלי של דם גם נשפך המון גלוטמט. כלומר במצבי קיצון אנחנו רואים שאזורים שלמים במוח מתמלאים בגלוטמט. למה זה גורם? – הגלוטמט נקשר אל הרצפטורים שלו ושהוא נקשר אל רצפטורים אלה (מעוררים) זה מפעיל ומפעיל ומפעיל את התא הפוסטסינפטי עד שהתא הפוסטסינפטי לא עומד בעודף הפעילות ואז הוא מת. ברגע שתא פוסטסינפטי במוח מת הוא מת סופית ואז בעצם הנזק המוחי בעקבות בעיות כאלה ואחרות (שבץ וכו') הופך להיות הרבה יותר חמור. וזאת לא בגלל החמצן אלא בגלל שהרבה אזורים במוח הפרישו גלוטמט ואז הנזק נעשה עוד יותר גדול (בנוסף לנזק של החמצן).

שאדם מגיע אחרי אירוע של שבץ מוחי לבית החולים ואנחנו מבינים שהשבץ המוחי התרחש לפני חצי שעה נחשוד שהמוח מלא בגלוטמט ולא נראה שהתאים הפוסטסינפטים ימותו. אז מה נעשה? – נתן לאותו אדם אנטגוניסט לגלוטמט (למשל ל NMDA או לAMPA) ואז גם שיש הרבה גלוטמט בסינפסה לא תהיה השפעה ותאים נוספים לא ימותו.

הבן דוד של הגלוטמט שעובד בדיוק הפוך מהגלוטמט והוא גם חומצה אמינית זה חומצה אמינית בשם גאבא.

 

גאבא

הגאבא הוא גם נוירוטרנסמיטר שמיוצר במוח בעל שכיחות גדולה מאוד (בדומה לגלוטמט) כי זה חומצה אמינית שמיוצרת בגוף ללא מקורות חיצוניים. ההגדרה של הגאבא (לא בדיוק מדויקת) זה שהוא הנוירוטרנסמיטר המעכב במוח. וזאת משום שהרצפטורים שלו פותחים תעלות לאשלגן או לכלור ואז נוצר IPSP. (הפוך מהגלוטמט).

הגאבא הוא נוירוטרנסמיטר שנמצא ברוב אזורי המוח (אין בעיה לייצר אותו) וזאת משום שהוא נוצר מגלוטמט.

לוקחים את הגלוטמט, עושים עליו תהליך כימי אחד ואז הוא הופך לגאבא. (הגאבא מתנגד לגלוטמט הוא מעכב בעוד שהגלוטמט מעורר).

הביוסינטזה של גאבא: ניקח גלוטמט ומורידים ממנו קבוצה קרבוקסילית. ברגע שהורדנו ממנו חומצה קרבוקסילית נוצר גאבא. האנזים שלוקח את הגלוטמט ומוריד את החומצה הקרבוקסילית הוא – GAT/ גלוטמט דקרבוקסילז.

אמרנו שגאבא זה נוירוטרנסמיטר מעכב בכל מקום שהוא נמצא, הפעילות המעכבת הזאת היא פעילות חשובה. אנחנו לא רוצים שהמוח יפעל בצורה בלתי מבוקרת ומה שהגלוטמט והגאבא עושים הם מאזנים אחד את השני.

מבחינת רצפטורים לגאבא: יש לו שני סוגי רצפטורים אחד מהיר ואחד איטי:

הרצפטור המהיר לגאבא זה רצפטור שנקרא GABAa- זה הרצפטור המהיר לגאבא (יונוטרופי) כאשר נקשר אליו הגאבא נפתחת תעלת כלור ונוצרת IPSP.

בכל מקום שנמצא הרצפטור הזה (והוא בכל המוח) אז הוא מעכב.

רצפטור GABAa יש לו מספר אתרי קשירה לעוד חומרים שיכולים להיקשר. כלומר לאתרי קשירה משניים (שלא מתחרים עם הגאבא) ועשויים להשפיע על הפתיחה של האתרים.

באפילפסיה יש עודף פעילות של המערכת המוחית (קצר חשמלי), מה שאנחנו יכולים לעשות זה לדכא את הפעילות של המוח כדי שהקצר לא יגרום לצונמי. מה שעושים בדרך כלל נותנים חומרים שהם אגוניסטים לרצפטורים GABAa – במצב כזה נדכא חזק את הפעילות של המוח ואז הסיכוי שייווצר קצר חשמלי נמוך יותר.

איזה תרופות עושות את זה? – למשל, וואליום – היא נקשרת לרצפטור GABAa, הם נקשרות לאתר קשירה משני לרצפטור GABAa ואז הם גורמות לרצפטור להישאר במצב פתוח יותר זמן – הקשירה לא תחרותית. זהו אגוניסט עקיף ל GABAa. הם גורמות ליותר דיכוי של המערכת המוחית.

שאנחנו יוצאים לבילוי אז אנחנו שותים אלכוהול וששותים אלכוהול אז אלכוהול מגיע למוח. מה שהאלכוהול עושה – הוא נקשר לרצפטור GABAa (לאתר קשירה משני) ובדיוק כמו שהווליום פותח את התעלה למשך זמן ארוך יותר גם האלכוהול הוא אגוניסט עקיף לרצפטור GABAa. רצפטורי GABAa ששותים אלכוהול נקשרים לרצפטורים במוחון (שאחראי על שיווי משקל וקורדינציה) וברגע שהאלכוהול משפיע באופן אגוניסט על המוחון הקורדינציה יורדת (בכללית אלכוהול מגיע לכל הקורטקס).

האונה הפרונטלית (מצח) אחראית על בקרה מוטורית ותכנון מוטורי, לכן תחת אלכוהול התפקודים האלה פחות טובים.

למה אנחנו נהנים מהאלכוהול? – אונת המצח מעבר לזה שהיא אחראית על מוטוריקה היא אחראית גם על היכולות הגבוהות שלנו (למשל על המוסר וקבלת החלטות) וברגע ששתינו אלכוהול ואונת המצח מורידה את הפעילות שלה, אז השוטר שאומר זה לא מוסרי, זה לא יפה, אל תעשה את זה נרדם קצת. וברגע שהשוטר שלנו במוח נרדם כל האזורים שמתחת לקורטקס שמחים וצוהלים ואז אנחנו מתחילים לעשות דברים שללא אלכוהול לא היינו מבצעים.

הסוג השני של הרצפטור לגאבא (מטאבוטרופי) הוא GABAb – זהו רצפטור איטי (מטאבוטרופי). גם הוא פותח תעלה לאשלגן וכאשר נפתחת תעלת אשלגן, אשלגן יוצר החוצה ונוצר IPSP. כלומר אלו רצפטורים מעכבים. הם נמצאים באזורי מוח נרחבים (בעיקר בקורטקס אבל גם מתחת לקורטקס).

גליצין

סוג של גאבא אבל בחוט השדרה. זה נוירוטרנסמיטר מעכב (נמצא גם במוח אבל רוב הפעולה שלו היא בעיקר בחוט השידרה). מה שהגליצין מבצע בחוט השדרה זה מן וויסות. אנחנו לא רוצים שהשרירים שלנו יפעלו באופן בלתי מבוקר. הגליצין מגיע לחוט השדרה לנוירונים מוטורים והוא מוריד את הפעילות שלהם. ואז לא נראה סתם תנועות בזמן ישיבה, כתיבה וכו'.

שגליצין לא מופרש בצורה תקינה בחוט השדרה נראה שהמערכת המוטורית תפעל ונראה מצבים של רעידות או תנועות מוטוריות בלתי נשלטות.

יש חיידק שנמצא בתוך אזורים שהם חלודים (ברזל חלוד) ושמו טטנוס – מה שחיידק זה יודע לעשות זה לחסום את הפעילות של גליצין. הוא סוג של אנטגוניסט לגליצין. ברגע שגליצין הופך להיות לא פעיל או לא דומיננטי אנחנו נראה מצב של רעד בשרירים (כי אין מי שיעכב את המערכת המוטורית).

 

משכיל בטירוף ! מעניין ממש! למרות האורך המייאש ממליץ לכולם לקרוא (תעשו פאף ותזרמו על זה, אל תדאגו פמלי גאי יחכה לכם) .
בהתאם לפורום הייתי ממליץ להוסיף אף יותר תיאורים על סמים ותרופות נפוצות ופעולותיהם במח.

 

זה בעיקר החומר שהעבירו לנו אני רק מכין סיכומים בהתאם לחומר ונבחן עליהם חח לא חקרתי מעבר (לא בתחום של פסיכולוגיה פיזיולוגית) כי אין לי ממש זמן הלימודים והעבודה מאוד אינטנסיביים, וכן זה אחד המרצים הטובים בתחום הזה בארץ (לפחות בעניי) העביר לנו את החומר (ד"ר רביד דורון). יש עוד אשכול שפרסמתי בפורום אולי נמצא בעמוד 2 שהוא על נושא סמים בלבד לא פחות מעניין מזה ואולי אף יותר

 

הינה האשכול אתה מוזמן לקרוא ולהגיב

http://forum.xn--4dbcyzi5a.com/inde...כום-שהכנתי-בעבר-לפסיכולוגיה-פיזיולוגית.14819/

 

ממש מושקע ומעניין... תודה רבה על שהשכלת אותנו ועל המאמץ שהשקעת בשבילנו. אני מעריך את זה

 

מעניין מאוד ועזר לי מעט בחומר ללימודים בביוכימיה וכל השטויות האלו תודה!